I farmaci chemioterapici comunemente utilizzati in ambito clinico sono molecole altamente attive, ma caratterizzate da una scarsa selettività nei confronti del tessuto neoplastico. Questo limita fortemente il loro impiego, poiché colpiscono indiscriminatamente anche le cellule sane dell’organismo, causando numerosi effetti collaterali. I sintomi più comuni includono nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, mielosoppressione, neuropatie (come mioclonie e perdita di memoria), alopecia e affaticamento generalizzato.

Per cercare di ridurre questi effetti sistemici, negli ultimi anni la ricerca si è concentrata sull’utilizzo di vettori sintetici, come i liposomi: nanoparticelle lipidiche capaci di formare strutture sferiche cave che possono incapsulare e trasportare i farmaci in modo più mirato. Tuttavia, una delle principali sfide ancora aperte è rendere questi vettori realmente selettivi per il tessuto tumorale, in modo che rilascino il principio attivo esclusivamente nella massa neoplastica, senza danneggiare i tessuti sani circostanti.

Poiché i vettori devono essere biocompatibili, sono state esplorate diverse strategie per ottenere sistemi di trasporto compatibili con l’organismo. Una delle più promettenti è l’utilizzo delle vescicole extracellulari (EV), strutture biologiche già presenti nel sangue e prodotte da tutte le cellule del corpo. Le EV funzionano come messaggeri molecolari, trasportando proteine, lipidi e RNA da una cellula all’altra, e sono quindi biocompatibili per definizione.

Il laboratorio di Paolo Ciana ha scoperto che le vescicole prodotte dalle cellule tumorali hanno una sorprendente capacità di dirigersi specificamente verso altre cellule tumorali, sia dello stesso tipo che appartenenti a tumori diversi. Questa proprietà intrinseca di tropismo tumorale le rende particolarmente interessanti come vettori per il trasporto selettivo di farmaci antineoplastici.

Partendo da questa osservazione, ho studiato l’utilizzo delle EV tumorali come veicoli per la doxorubicina, confrontando la loro efficacia con quella di formulazioni cliniche esistenti, sia nella forma classica che in quella liposomiale. I dati preliminari indicano che le vescicole mantengono la loro selettività anche dopo essere state caricate con il farmaco, e che la formulazione risulta significativamente più efficace rispetto ai trattamenti attualmente in commercio.

Gli esperimenti sono stati condotti su tumore del colon, una neoplasia sensibile alla doxorubicina ma nota per sviluppare rapidamente resistenza farmacologica. La nuova formulazione a base di EV non solo mostra una maggiore efficacia, ma sembra anche in grado di aggirare i meccanismi di farmaco-resistenza, un aspetto attualmente oggetto di approfondite indagini.

Un’ulteriore linea di ricerca emergente riguarda la comprensione del meccanismo molecolare alla base della selettività tumorale delle EV. Stiamo cercando di identificare i fattori responsabili di questa proprietà, con l’obiettivo di sviluppare nuove formulazioni ingegnerizzate che possano essere prodotte su scala industriale, aprendo la strada a una nuova generazione di chemioterapici personalizzati, mirati ed efficaci.

Referenze e link: 
[1]    M. Garofalo et al., «Heterologous and cross-species tropism of cancer-derived extracellular vesicles», Theranostics, 2019, doi: 10.7150/thno.34824. - https://doi.org/10.7150/thno.34824. 
[2]    A. Villa et al., «Transplantation of autologous extracellular vesicles for cancer-specific targeting», Theranostics, 2021, doi: 10.7150/thno.51344. - https://doi.org/10.7150/thno.51344. 
[3]    S. Vincenti et al., «Increased Sensitivity of Computed Tomography Scan for Neoplastic Tissues Using the Extracellular Vesicle Formulation of the Contrast Agent Iohexol», Pharmaceutics, 2022, doi: 10.3390/pharmaceutics14122766. - https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14122766. 
[4] Villa A et al., "Canine glioblastoma-derived extracellular vesicles as precise carriers for glioblastoma imaging: Targeting across the blood-brain barrier", Eslevier, 2024, doi: 10.1016/j.biopha.2024.116201. - https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116201. 
[5] Villa A et al., "Preclinical pharmacology of patient-derived extracellular vesicles for the intraoperative imaging of tumors”, Thernaostics, 2024, doi: 10.7150/thno.98671. - https://doi.org/10.7150/thno.98671.