Il DiSFeB celebra la Giornata internazionale del cromosoma 15, con un seminario sulla Sindrome di Angelman (SA), malattia rara di origine genetica, caratterizzata da gravi ritardi cognitivi e motori.

Vogliamo ricordare che si definisce rara una malattia la cui incidenza è pari a 5 casi su 10.000 persone. Stiamo dunque parlando di malattie che pur essendo definite rare colpiscono numerosi malati: infatti, solo nel nostro paese, i malati rari sono 2 milioni di cui il 70 % sono bambini in età pediatrica.

Ad aggravare la situazione di questi pazienti è l’assenza di efficaci cure, trascurate dai grandi investimenti pubblici e privati, che finanziano soprattutto la ricerca sulle patologie più diffuse. Per questo, riferendosi alle malattie genetiche, si parla di malattie orfane e spesso sono i malati stessi a dare voce allo loro malattia.

Questo è quello che fanno i fondatori dell’Organizzazione Sindrome di Angelman (OR.S.A.). Quest’associazione ha lo scopo di creare un punto di riferimento per tutte le famiglie con un figlio affetto dalla SA e di promuovere la ricerca sulla malattia. L’OR.S.A, da anni in Italia e in Europa, come membro dell’Alliance (Fondazione Europea Sindrome di Angelman), promuove la ricerca di base sulla malattia di Angelman.

L’aspettativa di vita dei pazienti affetti dalla sindrome di Angelman è normale e non esiste ad oggi nessuna terapia specifica per la malattia. È quindi imperativo cercare di trovare delle cure per questa malattia e promuovere la ricerca di base nel settore.

Il 15 febbraio, Tiziana Borsello e OR.S.A. hanno organizzato un seminario scientifico presso il nostro dipartimento al fine di promuovere le conoscenze scientifiche sulla SA, invitando uno dei massimi esperti nel campo delle ricerche precliniche e traslazionali. Nella sua presentazione Ype Elgersma ha mostrato gli ultimi risultati delle sue ricerche sul ruolo e sulla localizzazione della proteina Ube3a, cioè la proteina mancante o difettosa nei pazienti affetti da SA, durante lo sviluppo del cervello. Ha evidenziato come in un modello sperimentale di SA la proteina Ube3a sia particolarmente importante durante il neuro-sviluppo post-natale e come la sua corretta localizzazione nei neuroni sia determinante per il corretto funzionamento. Mentre inizialmente si pensava che Ube3a svolgesse una funzione determinante a livello delle sinapsi, contatti fra i neuroni, gli studi del laboratorio di Elgersma hanno dimostrato che questa sia secondaria, mentre invece la localizzazione prettamente nucleare sia di fondamentale importanza per il suo funzionamento.

Una seconda parte del seminario è stata dedicata ad illustrare le strategie di ri-attivazione del gene Ube3a. Questo viene fatto con l’utilizzo di vettori virali per modificare il DNA (es. virus adeno-associati AAV), di cui si sente parlare molto per le malattie di origine genetica, che purtroppo però non rappresentano una speranza realistica per la SA sia considerando la difficoltà del loro utilizzo per riparare il DNA nei neuroni del cervello (cosa necessaria per la SA) sia per la loro potenziale tossicità in caso di eccessiva produzione di Ube3a. Infatti, se la delezione dell’allele materno di Ube3a causa la SA, il suo eccesso provoca autismo.

La strategia migliore e più realistica per la cura dell’SA è lo sviluppo di farmaci basati su nucleotidi che possano andare a riattivare l’allele paterno del gene Ube3a, che non viene utilizzato dai neuroni dei pazienti con SA per un complicato meccanismo. Questo approccio permetterà di far produrre ai neuroni la giusta quantità di Ube3a senza i rischi di cui abbiamo parlato poco sopra. La sperimentazione di molecole di questo tipo è in atto nel laboratorio di Ype Elgersma, e anche nel lab del di Baudet che è stato il primo a proporre questo approccio, e sta dando ottimi risultati. Elgersma si aspetta che entro due anni si potrà iniziare il primo trial clinico di queste molecole sui pazienti.

Chiaramente il risultato di ogni futuro trattamento terapeutico per la SA dipenderà anche dall’età dei pazienti: nei modelli sperimentali, interventi precoci hanno dato i migliori risultati in termini di recupero dei deficit motori e comportamentali, ma importanti miglioramenti sul funzionamento delle connessioni tra neuroni sono stati ottenuti anche sui topi adulti. Per questa ragione ci si aspetta che una futura terapia, basata su nucleotidi attivanti il gene paterno di Ube3a, possa dare effettivi miglioramenti nella qualità della vita anche di pazienti adulti.

Parallelamente a questa strategia genetica, il laboratorio di Elgersma sta valutando differenti farmaci, che hanno tutti modalità d’azione molto diverse tra loro. Alcuni di questi hanno mostrato risultati molto promettenti, in particolare per quanto riguarda l’epilessia, la coordinazione motoria e/o la plasticità neuronale. In collaborazione con il centro ENCORE (Centro per i disordini del neurosviluppo all’Erasmus Medical Center) si effettueranno studi clinici su pazienti SA. Ype Elgersma è il direttore del più grande centro al mondo per lo studio della SA, con molta esperienza nella conduzione di studi clinici in questa popolazione di pazienti.

Gli studi per comprendere i meccanismi alla base di questa patologia e le cure per bloccare/ripristinare tali meccanismi sono già molti, ma la ricerca di base rimane necessaria per offrire potenziali terapie contro la SA e più in generale per tutte le patologie rare.