Ciao a tutti! Mi chiamo Federica Cetti e sono al secondo anno di dottorato in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche presso l’Università degli Studi di Milano, sotto la supervisione di Monica Gomaraschi. Uno dei progetti di cui ci occupiamo, in collaborazione con la Fabrizia Bonacina, riguarda lo studio del deficit di una particolare proteina, la lipasi acida lisosomiale (LAL-D).

La LAL-D è una malattia metabolica estremamente rara determinata da una mutazione nel gene LIPA. Il deficit genetico di LAL, a seconda dell’attività enzimatica residua, può provocare nell’uomo due fenotipi distinti: la malattia di Wolman (WD) e la malattia da accumulo degli esteri del colesterolo (CESD). Mentre la prima è molto rara e fatale nei primi mesi di vita, CESD è compatibile con la vita adulta e presenta un ampio spettro d’insorgenza e gravità dei sintomi. L’organo più colpito è il fegato, caratterizzato da grave steatosi (accumulo di lipidi) che può progredire rapidamente a fibrosi, cirrosi e insufficienza d’organo.

Ma che cos’è la lipasi acida lisosomiale (LAL)? 

La LAL è un enzima presente nel lisosoma, piccolo ma importante compartimento cellulare, nel quale gioca un ruolo fondamentale nel metabolismo dei lipidi. 

Per entrambe le patologie è disponibile la ‘terapia enzimatica sostitutiva’, ossia la somministrazione dell’enzima ricombinante. Questa si è dimostrata in grado di migliorare il quadro clinico dei pazienti affetti da deficit genetico di LAL, ma nuovi approcci terapeutici sono attualmente in fase di studio. 

Nonostante la maggior parte delle ricerche si sia focalizzata sulla patologia epatica associata alla LAL-D, diversi studi in vivo in topi geneticamente modificati hanno dimostrato come la mancanza dell’enzima abbia delle forti implicazioni anche a livello extra-epatico, per esempio a livello del sistema immunitario e dell’apparato scheletrico.

Poiché la progressione della patologia epatica è fortemente influenzata dallo stato infiammatorio, ascrivibile sia a cellule immunitarie residenti nel fegato sia a cellule infiltranti (che quindi raggiungono l’organo attraverso la circolazione sanguigna in seguito a determinati stimoli), il focus del nostro progetto è indagare se la mancanza dell’enzima nelle cellule immunitarie abbia un ruolo nella progressione della patologia epatica, caratteristica della LAL-D.

Come studiare l’effetto della mancanza di LAL nelle cellule immunitarie, e quindi l’impatto sullo sviluppo e sulla progressione della patologia epatica?

Attraverso il confronto tra un modello caratterizzato dalla totale assenza dell’enzima (LAL-/-) e un modello geneticamente modificato per ottenere la delezione selettiva della LAL solo nelle cellule epatiche (Liver-LAL-/-). L’utilizzo di modelli in cui l’espressione della LAL è limitata a un tessuto specifico risulta quindi fondamentale per capire l’impatto che la sua mancanza in altre popolazioni cellulari ha sulla patologia. Al momento abbiamo generato i due modelli con delezione totale e selettiva di LAL, e le analisi in corso ci permetteranno di comprendere se il diverso fenotipo che si osserva tra i due gruppi sia effettivamente riconducibile alla presenza o meno dell’enzima anche nelle cellule immunitarie.