Sono Chiara Macchi assegnista di ricerca presso il Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari di Milano. Nell’ambito del Dottorato di Ricerca ho trascorso 15 mesi presso il laboratorio di Mary-Elizabeth Patti -nel Joslin Diabetes Center di Boston – le cui ricerche sono principalmente focalizzate sulla patogenesi molecolare del diabete di tipo 2. Tale patologia, che ad oggi colpisce milioni di persone, è caratterizzata dalla presenza nel sangue di valori elevati di glicemia ed è proprio questo l´aspetto di cui mi sono occupata.

Sono stata, infatti, coinvolta in un progetto inerente all’inibizione del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), quale nuovo approccio per la valutazione degli effetti dell’iperglicemia a livello metabolico. Infatti, gli inibitori dei trasportatori SGLT2 sono una nuova classe di farmaci ad azione antidiabetica che promuovono la glicosuria, ossia la perdita di glucosio con le urine. Attraverso questo meccanismo si ottiene un significativo abbassamento dei valori di glicemia che si associano a un miglior controllo della glicemia stessa e quindi a una conseguente riduzione della glucotossicitá (tossicità causata dalla persistente iperglicemia). Ma qual è, più precisamente, il meccanismo d’azione di questa classe di farmaci? Gli inibitori dei trasportatori SGLT2 agiscono a livello del tubulo contorto prossimale del rene, dove tali trasportatori riassorbono circa il 90% del glucosio presente nel tubulo renale. Il restante 10% viene riassorbito dal trasportatore SGLT-1 situato più a valle. L’utilizzo degli inibitori degli SGLT2, quindi, favorisce l´eliminazione del glucosio con le urine e un abbassamento della glicemia. Risulta evidente che la peculiarità di questi ipoglicemizzanti orali è proprio il loro meccanismo d’azione, che risulta essere indipendente dall’insulina, a differenza di altri farmaci utilizzati nel paziente con diabete di tipo 2, quali ad esempio le sulfaniluree,che stimolano la secrezione di insulina. Nell’ambito del rischio cardiovascolare, che raddoppia nei soggetti con diabete di tipo 2, gli inibitori dei trasportatori SGLT-2 sono stati efficaci nel ridurre sia il rischio di mortalità per cause cardiovascolari sia quello di eventi cardiovascolari, così come dimostrato in diversi trial clinici, quali gli studi CANVAS ed EMPAREG.

Tuttavia i meccanismi molecolari alla base del miglioramento metabolico successivo alla somministrazione di questa classe di farmaci, quali la riduzione del peso corporeo, della pressione sanguigna, così come un´aumentata sensibilità all´insulina, non sono stati ancora del tutto chiariti. Proprio in tale ambito si è svolta la ricerca che mi ha vista coinvolta, recentemente pubblicata. Il nostro organismo ha bisogno di energia per svolgere le diverse attività e le principali fonti energetiche che utilizza a tale scopo sono carboidrati, grassi e proteine. Ma cosa succede quando si somministra Canagliflozina? Il nostro modello sperimentale ha dimostrato che in questa circostanza, la glicosuria mediata da Canagliflozina favorisce l’utilizzo dei lipidi come principale fonte energetica. In particolare, la somministrazione del farmaco in una condizione di iperglicemia, tipica del diabete, non determina solo una riduzione della glicemia e un miglioramento del controllo glicemico, ma promuove uno “switch metabolico” prono a uno stato che mima il digiuno, in cui quindi si ha un aumentato utilizzo di acidi grassi e un’aumentata chetogenesi. Ciò è coinciso anche con una riduzione del grado di steatosi epatica, una minor lipogenesi e una diminuzione della massa grassa. In particolare, questi cambiamenti non sono stati conseguenza della perdita di peso, comunemente associata all’uso di inibitori degli SGLT2, ma invece dovuti proprio alla somministrazione della Canagliflozina e alla conseguente ingente glicosuria. Inoltre, è emerso come la somministrazione di Canagliflozina fosse associata a un aumento dei livelli epatici e plasmatici del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF)21. Questa proteina, rilasciata dal fegato, è un importante mediatore delle risposte metaboliche indotte da uno stato di digiuno, riducendo l´adiposità e favorendo i processi di ossidazione epatica degli acidi grassi e di chetogenesi. Nel modello sperimentale utilizzato, FGF21 è risultato indispensabile nel mediare il processo lipolitico così come la riduzione dell’adiposità indotte dalla Canagliflozina.

I dati di questo studio svelano qualche dettaglio in più relativo al meccanismo d’azione della Canagliflozina, in modo da facilitare la comprensione dei possibili effetti di questa classe di farmaci che potrebbero andare ben oltre la nota azione ipoglicemizzante. Inoltre, questo approccio farmacologico ci ha permesso di identificare alcuni dei meccanismi che potrebbero venire attivati quando si normalizzano i valori di glicemia, specialmente in una condizione di obesità associata a diabete di tipo 2.