Il termine “malattia rara” fa riferimento ad un patologia, in genere trasmessa su base genetica, che affligge una piccola parte della popolazione. Secondo le stime del 2019 del Ministero della Salute, le malattie rare ad oggi conosciute sono circa 8000, di cui l’80% è di origine genetica; a livello europeo, ne è colpito circa il 6-7% della popolazione, ossia da 27 a 36 milioni di persone. 

La discussione che circonda lo studio di queste patologie è controversa e le difficoltà sono legate sia al numero relativamente basso di pazienti che ne sono affetti, scoraggiando  l’investimento di fondi per lo sviluppo di terapie da parte delle industrie farmaceutiche, sia ai molteplici aspetti ancora sconosciuti che riguardano molte di queste condizioni patologiche. 

Tuttavia, lo studio delle malattie rare è di fondamentale importanza, sia da un punto di vista etico, che da quello scientifico, poiché queste patologie possono fungere da modello, e quindi rappresentare una risorsa, per studiare malattie molto più diffuse.

Un esempio di tale approccio è rappresentato dal deficit di lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT), di cui mi sto occupando nel mio percorso di dottorato.

LCAT è l’unico enzima umano deputato all’esterificazione del colesterolo plasmatico e alla corretta maturazione delle HDL. Il deficit genetico di LCAT è dovuto a mutazioni nel gene LCAT definite “loss of function”, ovvero responsabili della sintesi di un enzima disfunzionale. Le manifestazioni cliniche di questa patologia si verificano solo in condizione di omozigosi, e tra queste si annovera la malattia renale, la cui gravità è variabile tra i soggetti affetti, e che può portare ad insufficienza renale cronica. 

Gli studi condotti sul deficit genetico di LCAT, oltre a mettere in luce aspetti fondamentali di questa patologia rara, hanno fornito anche una base per studiare gli effetti e le funzioni di questo enzima, permettendo di focalizzare le ricerche anche su condizioni di deficit acquisito, ovvero un difetto secondario a un’altra patologia. 

Il deficit acquisito di LCAT può caratterizzare malattie croniche, come l’insufficienza renale; studi in corso stanno mettendo in luce l’associazione tra la riduzione di questo enzima e il peggioramento dei parametri di funzionalità renale in soggetti affetti da insufficienza renale cronica.

Inoltre, è già stato dimostrato che nella sindrome coronarica acuta vi è una riduzione significativa della massa e dell’attività di LCAT a distanza di 48-72 ore dall’evento; questo deficit acquisito in fase acuta si associa ad una ridotta funzionalità delle HDL, che perdono la loro capacità di favorire il rilascio di ossido nitrico dalle cellule endoteliali dei vasi. Attualmente, è in fase di studio la valutazione della perdita di altre proprietà delle HDL mature a livello cardiaco in seguito alla riduzione di LCAT, che potrebbero associarsi ad una peggiore prognosi del danno da ischemia/riperfusione nella sindrome coronarica acuta.

In conclusione, lo studio delle malattie rare ha un impatto fondamentale nella ricerca di base e medica, sia per trovare una possibile terapia, attualmente non disponibile nella maggior parte dei casi, atta a garantire una qualità di vita migliore per i pazienti, sia perché fornisce un utilissimo strumento per approfondire aspetti chiave dei complicati meccanismi molecolari alla base del danno, e quindi potenziali target terapeutici, di molte patologie.