L’osservazione e la descrizione clinica della malattia di Parkinson risalgono alla prima metà dell’800 a cura del neurologo James Parkinson. Si tratta di una patologia neurodegenerativa che porta alla progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera. La sostanza nera è un’area del nostro cervello che si occupa di regolare l’attività di altre aree, che a loro volta correggono gli schemi di movimento volontario e riflesso a livello inconscio. Quindi alterazioni di essa, nei pazienti si riflettono in alterazioni di tipo motorio come il mancato controllo sia dei movimenti volontari sia di quelli automatici, come per esempio il camminare

In termini di numeri, il morbo di Parkinson ha un’incidenza dello 0.2 % nella popolazione generale, questa percentuale sale all’1 % se si considera la popolazione oltre i 60 anni e aumenta al 3-5 % considerando gli ultraottuagenari. Colpisce indistintamente uomini e donne con una leggera prevalenza verso gli uomini. Solitamente esordisce tra i 68 e gli 80 anni di età anche se il 10 % dei pazienti può sviluppare la patologia prima dei 50 anni. 

Nel corso degli anni lo sguardo della comunità scientifica si è sempre più spostato da quella che era prevalentemente un’analisi clinica delle malattie, implementata poi con la determinazione di marker patologici, a quella che è una ricerca incentrata più sull’aspetto molecolare. In questo caso specifico, attraverso diversi studi è stato possibile determinare che alla base di molte forme di Parkinson causate da mutazioni in un gene specifico, vi è il coinvolgimento di geni associati al compartimento endo-lisosomiale, ovvero quel compartimento all’interno della cellula, il cui compito è quello di degradare e riciclare molecole. In particolare, circa il 7% dei pazienti affetti da Parkinson è caratterizzato dalla presenza di mutazioni a carico del gene GBA1. Si tratta di un gene codificante per un enzima lisosomiale, la β-glucocerebrosidasi, responsabile della degradazione di un lipide della membrana cellulare (noto con il nome di glucosilceramide) a molecole più semplici. Considerata l’elevata incidenza, oggi si considerano le mutazioni in GBA1 tra i più comuni fattori di rischio di tipo genetico per lo sviluppo del morbo. 

Anche se ad oggi il meccanismo molecolare responsabile della neurodegenerazione non è ancora noto, l’ipotesi più accreditata è che l’accumulo di glucosilceramide non degradato e quello di α-sinucleina, fungono da inibitori irreversibili della β -glucocerebrosidasi innescando un loop negativo che porta sempre più accumulo di glucosilceramide. A supporto di questa ipotesi, è stato osservato che neuroni dopaminergici derivati da cellule staminali umane pluripotenti con mutazioni in GBA1, trattati con inibitori dell’enzima β-glucocerebrosidasi, presentano un aumentato accumulo di α-sinucleina rispetto alla controparte non trattata .

Anche in diversi casi di Parkinson sporadico, è stata riscontrata una ridotta attività β-glucocerebrosidasica, in seguito associata alla presenza di mutazioni in eterozigosi nel gene GBA1, confermando il ruolo centrale di questo enzima per la patologia.

Le caratteristiche cliniche di pazienti affetti da Parkinson GBA-dipendente rassomigliano a quelle di pazienti affetti da PD sporadico, mantenendo però una comparsa precoce e manifestandosi in maniera più severa. È stato infatti riscontrato, sia in vitro sia a livello della sostanza nera dei pazienti affetti da PD, che la ridotta attività β-glucocerebrosidasica causa difetti a livello mitocondriale, aumentando il tasso di stress ossidativo. A sua volta questo potrebbe andare a danneggiare il meccanismo di controllo- qualità del reticolo endoplasmatico, un compartimento cellulare che oltre a produrre, controlla anche la qualità e funzionalità di diverse molecole, e che in questa situazione patologica è già sovraccaricato dallo smaltimento di β-glucocerebrosidasi difettosa (Migdalska-Richards & Schapira, 2016). 

Mutazioni nel gene GBA1, dunque, sono attori cruciali nello sviluppo della malattia di Parkinson. L’enzima difettoso β-glucocerebrosidasi indebolisce diversi compartimenti cellulari causando un danno esteso a livello dell’intero neurone dopaminergico fino alla degenerazione di esso e della complessa rete neuronale di cui fa parte.

Emma Veronica Carsana
Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale
Università degli Studi di Milano