L’ancora scarsa diffusione dei metodi in silico, a causa dell’alta specializzazione richiesta, ha fatto in modo che la percezione delle potenzialità e dei limiti degli approcci computazionali fosse approssimativa e poco accurata, anche tra gli scienziati che si occupano di ricerca biomedica in laboratorio.

Infatti, mentre alcuni ne trascurano completamente il potenziale innovativo, altri ne esaltano limiti di applicabilità ed estensibilità, pensando che si possa trattare dal punto di vista modellistico qualunque problema biologico o quasi.

In questi ultimi anni, l’opinione pubblica ha ricevuto informazioni parziali in merito alla ricerca computazionale, presentata spesso come un’alternativa alla ricerca di laboratorio e clinica. I principali errori di comunicazione che si sono fatti hanno contribuito a diffondere due punti di vista, entrambi inaccurati e in forte antitesi, a proposito della ricerca basata su metodi computazionali. È sbagliato pensare che i metodi in silico siano così avanzati da permetterci di simulare in toto ciò che accade nell’interazione tra essere vivente e xenobiotici. Al momento, questa possibilità non è realistica, a causa dell’enorme complessità e variabilità, anche individuale, degli organismi nei quali il bersaglio molecolare dello xenobiotico in studio si trova. Ci basti pensare alla scala dimensionale lungo la quale spaziano questi studi, che copre 10 ordini di grandezza in termini di dimensione lineare: dalla lunghezza di un legame covalente (10 elevato alla -10 metri) fino alla dimensione dell’organismo (altezza) su cui vengono misurati gli effetti (10 elevato alla 0 metri). Soltanto in casi speciali e soltanto per alcuni aspetti si può predire ciò che accade quando un organismo incontra uno xenobiotico, mentre per la maggioranza dei casi abbiamo la necessità di raccogliere dati sperimentali/osservazionali, che non è facile trasferire ad altri composti. D’altra parte, è sbagliato anche considerare i metodi computazionali come approccio a sé stante, basato su “algoritmi fantascientifici”, del tutto inutili a simulare le bio-molecole e incapace di fornire risultati affidabili che possano ridurre significativamente il costo della ricerca, i tempi della scoperta e il tanto deprecato uso degli animali da laboratorio.

Nessuno di questi due punti di vista è realistico. I metodi in silico ci stanno mostrando il proprio potenziale di complementarietà ai metodi tradizionali della ricerca scientifica, i propri limiti e la lunga strada che ancora dobbiamo percorrere. Non è più nemmeno pensabile che una ricerca, volta ad esempio a scoprire nuovi farmaci, si basi esclusivamente su prove di laboratorio, nella speranza di ottenere molecole potenti e selettive in tempi e con costi ragionevoli. Ogni progetto di ricerca biomedica applicata aggiornato si deve servire anche di metodi computazionali. La farmacologia e la tossicologia debbono passare dalla conoscenza molecolare della struttura dei bersagli, che può essere guidata dagli studi e dalla progettazione in silico di molecole potenzialmente bio-attive, che verranno validate attraverso esperimenti di laboratorio. Il lavoro computazionale non finisce qui; nel caso in cui le molecole si dimostrino attive in laboratorio, i risultati verranno rianalizzati in silico, alla ricerca di modelli tossicoforici più generali o nel tentativo di ottimizzare la relazione struttura-attività delle molecole in studio, in funzione degli obiettivi della ricerca. Questo circolo virtuoso non fornisce soltanto dettagli molecolari dell’attività dei composti chimici, ma permette di minimizzare significativamente i costi dei progetti e l’impiego di animali di laboratorio.

La tossicologia applica da tempo metodi basati sulla relazione quantitativa struttura attività e di read across per cercare di predire gli effetti delle sostanze tossiche sull’uomo e sull’ambiente. Accanto a questi metodi è necessario iniziare a considerare gli effetti tossici delle sostanze chimiche come eventi scatenati da specifici meccanismi di riconoscimento molecolare tra xenobiotico e bersaglio. La conoscenza strutturale di questi bersagli e la simulazione dei meccanismi di interazione in silico suggeriscono ai tossicologi che questi metodi possono diventare uno strumento indispensabile, da affinare sempre di più, allo scopo di ridurre l’incertezza derivante dalla mancanza del dato scientifico ottenuto in vivo, nelle attività di valutazione del rischio di singoli composti e di miscele di questi. I metodi in silico, che non richiedono l’impiego di animali da esperimento, caratterizzati da una maggior processività e più economici di quelli di laboratorio, non possono essere l’unico approccio alla ricerca farmaco-tossicologica, ma si configurano come il primo passo verso lo sviluppo di una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari alla base di effetti biologici, farmacologi, avversi o tossici, in un continuo scambio e complementazione tra lavoro computazionale e sperimentale. L’Unione Europea sta investendo anche sui metodi computazionali, considerando rilevante questa attività di ricerca in diversi bandi del proprio programma di ricerca e innovazione “Horizon 2020”. Sono convinto che questa sia una grande occasione e spero che gli enti finanziatori della ricerca in Italia e in Europa, gli scienziati del vecchio continente e, soprattutto, l’accademia italiana non perdano questa occasione. C’è ancora molto lavoro da fare, anche nella comunicazione all’opinione pubblica di queste metodologie, ma sono certo che ne avremo grande beneficio in termini di innovazione, con ricadute ancora difficili da immaginare completamente.

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