Mi chiamo Stefano, sono laureato in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all’Università degli Studi di Milano e attualmente sono dottorando al secondo anno in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche. La mia attività di ricerca si sta concentrando sullo studio di strategie per poter potenziare le capacità riparative dei precursori degli oligodendrociti in alcuni modelli sperimentali di malattie neurodegenerative caratterizzate da demielinizzazione. Oggi vi parlo dei risultati di uno studio pilota, a cui ho partecipato, e che ha permesso di ottenere risultati promettenti su nuovi possibili approcci per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

La SLA è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva dei motoneuroni, le cellule nervose responsabili del controllo della muscolatura. Come conseguenza, i pazienti presentano disfunzioni motorie sempre più gravi fino all’incapacità di respirare autonomamente nello stadio terminale della malattia. 

Le possibili cause responsabili del danno ai motoneuroni sono molteplici e sono ampiamente studiate con l’obiettivo di individuare potenziali bersagli per lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche, in grado di contrastare la progressione della malattia. Come già descritto in un post precedente, recentemente il nostro gruppo di ricerca si è focalizzato sul possibile contributo degli oligodendrociti, le cellule gliali responsabili della produzione della guaina mielinica che avvolge e protegge gli assoni neuronali. Nella SLA, queste cellule risultano infatti disfunzionali e non riescono né a garantire un’efficiente conduzione saltatoria degli impulsi nervosi, né a fornire un adeguato supporto energetico e metabolico ai motoneuroni. Inoltre, i precursori oligodendrogliali (OPC) non sono in grado di rimpiazzare in modo efficiente gli oligodendrociti malfunzionanti, contribuendo in modo significativo alla degenerazione dei motoneuroni. Su questa base, ripristinare la corretta maturazione degli OPC a oligodendrociti mielinizzanti potrebbe rappresentare una strategia terapeutica promettente, in grado di rallentare il danno neuronale.

In questo contesto gioca un ruolo chiave la proteina GPR17, un recettore espresso sulla membrana degli oligodendrociti, dei quali regola finemente il processo di maturazione. Infatti, mentre GPR17 risulta necessario durante le fasi iniziali e intermedie del differenziamento degli OPC, deve essere poi ‘spento’ per permettere a queste cellule di raggiungere lo stadio finale di oligodendrociti maturi. Alterazioni a carico di questa precisa sequenza comportano un blocco del differenziamento degli OPC e quindi dei processi riparativi in cui essi sono coinvolti, come è stato osservato in modelli sperimentali di patologie come sclerosi multipla e ischemia cerebrale.

Grazie al supporto di Fondazione AriSLA e alla collaborazione con il gruppo di ricerca di Giambattista Bonanno dell’Università di Genova, è stato possibile analizzare le alterazioni a carico degli OPC che esprimono GPR17 a diversi stadi della malattia e verificarne il potenziale dal punto di vista terapeutico. I risultati ottenuti in modelli sperimentali, recentemente pubblicati, mostrano che il recettore GPR17 è presente in quantità insolitamente elevata negli oligodendrociti del midollo spinale, non solo a patologia conclamata, ma anche prima della comparsa dei sintomi motori. Similmente, una riduzione del numero di oligodendrociti maturi è stata riscontrata sia allo stadio pre-sintomatico che a quello sintomatico tardivo, suggerendo che alterazioni a carico degli oligodendrociti, in cui l’espressione aberrante di GPR17 presumibilmente gioca un ruolo chiave, accompagnino la degenerazione dei motoneuroni e potrebbero addirittura precederla. 

Inoltre in coltura, OPC isolati dal midollo spinale presentano, rispetto a cellule controllo, una ridotta capacità di differenziare a oligodendrociti maturi, accompagnata da aumentati livelli di GPR17. In tali condizioni, l’inibizione di GPR17 attraverso l’esposizione degli OPC al farmaco montelukast si è dimostrata in grado di ripristinare la corretta maturazione degli oligodendrociti in vitro. Questi risultati, che assumono ulteriore interesse in quanto hanno previsto l’utilizzo di una molecola -montelukast- già disponibile in commercio per il trattamento dell’asma bronchiale, rappresentano un punto di partenza importante per ulteriori approfondimenti sui possibili effetti protettivi di questo farmaco in vivo.