L’uso degli antipsicotici di seconda generazione (SGA) in pazienti pediatrici affetti da patologie quali disturbi dello spettro autistico, disturbo del comportamento, psicosi e disturbo da deficit di attenzione/iperattività (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), è aumentato negli ultimi anni. Aumento di peso, dislipidemia, diabete mellito e sindrome metabolica sono comuni reazioni avverse alla terapia con tali farmaci.

La sindrome metabolica indica un insieme di fattori di rischio che includono: obesità addominale, dislipidemia, ipertensione, stato pro trombico e pro infiammatorio. 

Gli eventi avversi associati alla sindrome metabolica, sono molto più frequenti nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, hanno gravi esiti a lungo termine e un impatto negativo sul benessere e sviluppo fisico dei pazienti, che può anche peggiorarne il quadro psicopatologico. Diversi SGA causano reazioni avverse metaboliche con meccanismi ancora poco chiari. Da studi recenti è emerso che tali meccanismi possono essere influenzati da fattori genetici.

Associazioni genomewide hanno permesso di identificare polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nelle molecole classicamente coinvolte nel metabolismo di tali farmaci (citocromo P450), spiegando anche parte della variabilità inter-paziente nello sviluppo delle reazioni avverse da SGA. Questi studi, tuttavia, non hanno valutato l’impatto degli SNP connessi ai meccanismi di azione specifici e diretti degli SGA, come per esempio gli SNP presenti nei loro recettori bersaglio. 

L’obiettivo principale del mio progetto di dottorato, che sto svolgendo presso il Laboratorio di Farmacologia coordinato da Emilio Clementi, è quello di identificare SNP associati alle reazioni avverse metaboliche degli SGA, al fine di definirne il  ruolo clinico e biologico.

Nel progetto e prevista la valutazione della associazione di un panello di SNP coinvolti nella variabilità farmacodinamica alla risposta agli SGA con le alterazioni metaboliche riscontrate nei pazienti; in collaborazione con diversi centri di neuropsichiatria infantile, responsabili del reclutamento, si prevede l’analisi delle caratteristiche cliniche, delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e dei profili delle reazioni avverse. Inoltre, il ruolo biologico degli SNP sarà quindi studiato in vitro su modelli di adipociti ed enterociti, valutando il rilascio di fattori endocrini/paracrini che contribuiscono allo sviluppo della sindrome metabolica.

Ai pazienti pediatrici sono stati prescritti SGA (risperidone, aripiprazolo, olanzapina, quetiapina). Il nostro obiettivo sarà quello di indagare la tossicità metabolica, correlando il rischio a lungo termine (fino a due anni) alle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e determinare un profilo più sicuro del farmaco. In particolare, si valuterà l’associazione di SNP (nei geni coinvolti nella farmacodinamica degli SGA) con le reazioni avverse e gli squilibri metabolici, definendo inoltre il ruolo biologico degli SNP in modelli cellulari in vitro di adipociti ed enterociti.

Dalla letteratura scientifica, infatti, è noto che gli SGA possono indurre sindrome metabolica mediante cambiamenti nel processo di differenziamento degli adipociti, induzione alla biosintesi di lipidi e iperfagia associata all’alterazione di segnali coinvolti nel controllo dell’appetito. Al fine di definire il ruolo biologico degli SNP in modelli cellulari in vitro di adipociti ed enterociti, abbiamo deciso di utilizzare la tecnologia dell’editing del genoma CRISPR/CAS9 Homology direct repair (HDR), per introdurre le mutazioni nei nostri modelli cellulari.

Una volta ottenuta l’introduzione della mutazione, il ruolo degli SNP nella modifica della risposta dei recettori agli SGA sarà valutato attraverso la misurazione della generazione di secondi messaggeri, dell’espressione di marcatori di differenziamento degli adipociti e del loro effetto sulla sintesi ed il rilascio di leptina, CCK, GLP-1 e PYY, fondamentali per il controllo di segnali coinvolti nel controllo dell’appetito.

Con queste analisi  abbiamo la possibilità di correlare contemporaneamente nella nostra popolazione pediatrica diversi aspetti: la sicurezza degli SGA con le dosi e i livelli plasmatici e valutare la suscettibilità individuale all’effetto di tali farmaci.

Ciò ci permetterà di definire una finestra/range terapeutico per i pazienti pediatrici, ancora del tutto non disponibile.