Il termine di comorbidità viene coniato per la prima volta nel 1970 dall’epidemiologo Alvan R. Feinstein. La definizione da vocabolario di comorbidità è: “In medicina, la presenza contemporanea nello stesso soggetto di due o più malattie”. Dalla coesistenza di patologie diverse derivano quindi una serie di interazioni che influenzano il decorso, l’eziologia e il conseguente trattamento di tali malattie. Diversi studi hanno evidenziato la gravità delle conseguenze associate ad uno stato di comorbidità tra disturbi cardiovascolari, metabolici e mentali, ma i meccanismi biologici sottostanti restano ancora da chiarire.

Essendo le patologie mentali e quelle cardio-metaboliche complesse e multifattoriali, diverse sono le componenti (tra cui la genetica, il sesso, l’età, l’ambiente) che contribuiscono ad aumentare il rischio di sviluppare tali disturbi durante il corso della vita. Tra i fattori ambientali, un ruolo chiave è giocato dallo stress: infatti l’esposizione ad eventi stressanti durante le prime fasi della vita, sia prenatale che postnatale, è associata ad un’aumentata vulnerabilità a sviluppare disturbi, sia psichiatrici che metabolici. Studi epidemiologici supportano, infatti, le associazioni tra esposizione a stress nelle prime fasi di vita e lo sviluppo di patologie cardiovascolari, obesità, diabete e disfunzioni metaboliche in generale. 

Ad esempio, si è visto che situazioni stressanti o una condizione di depressione durante la gravidanza incrementano il livello di glucocorticoidi circolanti nella madre che, attraverso la placenta, vengono così a contatto con il feto durante la critica fase dello sviluppo prenatale, aumentando la sua vulnerabilità a sviluppare disturbi metabolici e psichiatrici. Inoltre, alterazioni a carico del sistema immunitario indotte da esposizioni prolungate a stress sono state associate anche ad un’aumentata vulnerabilità a sviluppare patologie cardiovascolari e metaboliche. I mediatori dell’infiammazione, infatti, hanno importanti effetti sui vari apparati a livello cardiovascolare e sul metabolismo del tessuto adiposo, la cui disfunzione è stata riportata anche in patologie associate allo stress, tra cui la depressione. 

Diversi studi hanno dimostrato come animali esposti a stress prenatale presentino alterazioni neurobiologiche che sottendono la comparsa di fenotipi simil-depressivi o simil-ansiosi, come un’alterata funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e una compromissione dei meccanismi di plasticità neuronale.  Inoltre, diversi lavori hanno evidenziato come animali esposti a stress prenatale presentino anche cambiamenti a livello neuroendocrino che influenzano lo sviluppo di una disfunzione cardio-metabolica nella prole. 

Dal punto di vista metabolico, lo stress prenatale sembra indurre elevate concentrazioni di ormoni dello stress in circolo che possono aumentare i livelli di glucosio nella madre e nella prole, contribuendo allo sviluppo della resistenza all’insulina. 

Potrebbe essere interessante approfondire, nella relazione di comorbidità esistente tra disturbi psichiatrici e cardio-metabolici, il possibile ruolo giocato dal microbiota intestinale. Infatti, un argomento interessante ancora poco analizzato è come i modelli preclinici di stress possano essere utili per lo studio delle conseguenze sulla composizione del microbiota intestinale. In questo contesto diversi lavori hanno già evidenziato un impatto dello stress prenatale sul microbiota; tuttavia, in letteratura mancano studi longitudinali completi che coprano dalla gravidanza fino all’età adulta. 

Inoltre, i modelli preclinici permettono di valutare meccanismi biologici associati allo sviluppo di vulnerabilità o resilienza al paradigma di stress. Bisogna infatti tenere in considerazione che non tutti i soggetti rispondono allo stesso modo in seguito all’esposizione a stress. Alcuni soggetti sviluppano delle risposte adattative che consentono loro di fronteggiare situazioni ed ambienti avversi, mentre altri individui subiscono delle profonde alterazioni dei meccanismi biologici tali da modificare la loro capacità di rispondere allo stress, con un conseguente aumento della vulnerabilità verso lo sviluppo di un fenotipo simil-patologico. Bisogna quindi approfondire come la condizione di comorbidità possa essere identificata principalmente con i soggetti più vulnerabili allo stress.

In ultimo va tenuto conto di come lo sviluppo di comorbidità risulti sesso specifico: diversi studi dimostrano infatti come l’origine di una condizione di comorbidità tra patologie psichiatriche e cardio-metaboliche, sia fortemente influenzata dal sesso. 

Alla luce di tutte queste considerazioni, risulta di fondamentale importanza studiare le implicazioni dell’esposizione ad eventi stressanti nell’insorgenza di un fenotipo simil-patologico o resiliente in diverse fasi della vita, così da poter valutare le alterazioni biologiche sottostanti e capire se tali meccanismi siano comuni o specifici nei maschi e nelle femmine e come possano essere legati allo sviluppo di comorbidità tra patologie psichiatriche e cardio-metaboliche.