La Sindrome Metabolica (MetS) prevede la co-presenza di obesità, insulino-resistenza, dislipidemia aterogena (trigliceridi alti, bassi livelli di HDL) , ipertensione associata ad un aumento del rischio di diabete mellito di tipo 2 (T2DM), steatosi epatica non alcolica, infarto del miocardio e ictus. Tuttavia, il meccanismo molecolare alla base di tale malattia non è ancora del tutto ben noto.

Studi recenti hanno individuato una possibile relazione tra disfunzioni a livello mitocondriale e patogenesi di disturbi metabolici come obesità,  sindrome metabolica e diabete mellito di tipo 2. Disfunzioni a carico del mitocondrio possono portare a un’eccessiva generazione di ROS e danno cellulare. Ne risulta una sovrapproduzione di ROS che supera la difesa antiossidante cellulare, danneggia le macromolecole cellulari e colpisce le funzionalità e la vitalità cellulare. Questa condizione è definita stress ossidativo sempre più riconosciuto come un meccanismo cruciale per vari processi patologici tra cui la MetS .

I mitocondri svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento dei livelli fisiologici di ROS all’interno delle cellule. L’aumento del superossido e del perossido di idrogeno nelle cellule altera la segnalazione intracellulare e porta alla riprogrammazione metabolica con conseguente aumento della sintesi e dell’immagazzinamento dei grassi. Pertanto, una maggiore produzione di ROS può contribuire alla patogenesi di MetS da stress ossidativo e conseguente riprogrammazione del metabolismo. 

A livello degli adipociti stress ossidativo e disfunzione mitocondriale giocano un ruolo chiave per il progredire della malattia. L’eccesso di nutrienti negli adipociti porta ad un aumento compensatorio della beta ossidazione degli acidi grassi a livello mitocondriale che si traduce in un eccesso di acetil coenzima A e  in una aumentata produzione di NADH e FADH2. Ciò determina un incremento della fornitura di elettroni alla catena di trasporto degli elettroni (ETC) dei mitocondri. Alcuni di questi elettroni ad alta energia fuoriescono dalla catena generando ROS.

L’eccessiva produzione di ROS travolge i sistemi di  la difesa antiossidante ciò risulta in un ulteriore aumento dello stress ossidativo. Inoltre, l’aumentato accumulo di acido grasso libero (FFA) negli adipociti provoca l’attivazione dell’enzima NADPH ossidasi e ulteriore generazione di ROS in eccesso. Gli adipociti sottoposti a stress ossidativo esprimono marcatori di stress che sono riconosciuto dalle cellule natural killer (NK) e dai linfociti CD8. Queste cellule producono interferone-γ che determina un richiamo a livello del  tessuto adiposo di macrofagi M1 o M2.

Inoltre, l’aumento dello stress ossidativo porta a un ulteriore declino della funzione mitocondriale danneggiando i componenti dell’ETC e altri costituenti mitocondriali ciò genera frammentazione mitocondriale e ulteriore declino dell’ossidazione e aggravamento della generazione di ROS. Così, si crea un circolo vizioso che porta infine alla morte per apoptosi degli adipociti.

L’apoptosi degli adipociti innesca la proliferazione dei macrofagi M1,rilascio di mediatori infiammatori e progressione di infiammazione sistemica e aggravamento della condizione di insulino resistenza. Non solo negli adipociti, ma anche a livello del muscolo scheletrico tali meccanismi possono sfociare in un peggioramento dello stato di resistenza insulinica.

L’aumentata disponibilità di FFA nei miociti porta ad un aumento della bio-genesi e ossidazione degli acidi grassi, di conseguenza il sovraccarico dei mitocondiri sfocia in un aumento dello stress ossidativo e a conseguente disfunzione mitocondriale. L’eccesso di FFA porta inoltre all’accumulo di lipidi tossici come DAG e ceramide e aggravemento della condizione di insulino-resistenza .

I meccanismi di disfunzione mitocondriale coinvolgono inoltre anche le cellule beta del pancreas, determinando insulina resistenza a T2DM .L’aumentata  richiesta metabolica sulle cellule beta del  pancreas legata all’iperglicemia cronica porta a un eccessiva e persistente formazione di ROS, stress ossidativo e, infine, apoptosi delle cellule beta. Una riduzione del numero di cellule beta pancreatiche, in soggetti geneticamente predisposti, può determinare lo sviluppo di insulino-resistenza e T2DM.

In conclusione, il ruolo dei mitocondri nella patogenesi di MetS non è ancora del tutto definito. Tuttavia, disfunzione mitocondriale correlata al sovraccarico nutrizionale, eccessiva generazione di ROS, diminuzione della biogenesi mitocondriale legata a diminuzione dell’attività fisica e/o condizione di insulino-resistenza contribuiscono a generare stress ossidativo e infiammazione sistemica, meccanismi cruciali nella patogenesi di MetS. Quindi, interventi per migliorare la biogenesi mitocondriale attraverso l’aumentata attività fisica e riduzione dello stress ossidativo possono essere considerate possibili strategie di intervento per il trattamento della MetS.