Oggi, venerdì 24 settembre 2021, è l’FH Awareness Day, un evento annuale tenuto in occasione del mese sull’Educazione del Colesterolo e istituito a partire dal 2012 per sensibilizzare l’opinione pubblica di tutto il mondo sull’ipercolesterolemia familiare.

L’ipercolesterolemia familiare (familial hypercholesterolemia FH, in inglese) rappresenta una delle principali malattie genetiche che causa un drammatico aumento dei livelli di colesterolo, il principale fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. Si stima che la malattia colpisca circa 30 milioni di persone nel mondo, ma solo il 20% viene correttamente diagnosticato ricevendo un adeguato trattamento terapeutico.

FH è nella maggior parte dei casi dovuta a mutazioni nel gene del recettore delle lipoproteine a bassa densità (o LDL, il cosiddetto colesterolo “cattivo”) che ne riducono l’espressione sulla superficie cellulare o ne diminuiscono la funzione, con il netto risultato di aumentare i livelli circolanti di LDL. L’eccesso di LDL viene quindi depositato nella parete dei vasi provocando la prematura comparsa di placche aterosclerotiche, che riducono la circolazione del sangue o possono provocarne un completo blocco. Mentre la crescita delle placche rimane asintomatica fino alla manifestazione clinica, altri sintomi caratteristici possono invece manifestarsi più precocemente, quali xantomi (accumuli di grasso a livello dei tendini, o dei gomiti e delle ginocchia), xantelasmi (accumuli di grasso che si formano all’esterno dell’occhio) e l’arco corneale (piccola lunetta che si forma all’interno dell’occhio, alla periferia della cornea). La gravità della manifestazione clinica dipende dalla forma di ipercolesterolemia; la forma eterozigote, più comune (colpisce 1 persona ogni 200/250) si caratterizza per livelli di colesterolo anche doppi rispetto alla media della popolazione sana (tra 220-550 mg/dL); la forma omozigote, più rara (colpisce 1 persona ogni 300.000/1.000.000), causa un aumento dei livelli di colesterolo fino a 550-1000 mg/dL. Dalla fine degli anni ‘80 sono stati identificati in Italia 66 soggetti con FH in omozigosi.

Le attuali possibilità terapeutiche, soprattutto per le forme più gravi, sono invasive (aferesi, trapianto di fegato) o parzialmente efficaci in questi pazienti (le statine, tra i farmaci ipocolesterolemizzanti più utilizzati, sfruttano l’aumento dell’espressione del recettore delle LDL a livello epatico per ridurne i livelli circolanti, effetto che risulta poco efficace nei pazienti con mutazione sul recettore). Nuove terapie per ridurre i livelli di colesterolo, svincolate dall’azione del recettore LDL, sono attualmente in studio.

Grazie ai finanziamenti ottenuti dalle Fondazioni Cariplo, Telethon e Umberto Veronesi, il gruppo di Alberico Luigi Catapano e Giuseppe Danilo Norata presso il dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari dell’Università degli studi di Milano da anni si occupa di studiare i meccanismi patologici e nuove strategie terapeutiche dell’ipercolesterolemia familiare. Recenti ricerche svolte dal gruppo hanno dimostrato come la malattia si caratterizzi anche per un’alterazione della risposta immunitaria, con un aumento dell’attivazione della risposta infiammatoria. Infatti, sia l’accumulo di colesterolo che il difetto nella funzione del recettore LDL (che è espresso in modo ubiquitario, comprese le cellule immunitarie) provocano delle alterazioni nella funzionalità della risposta immunitaria; ciò contribuisce, da un lato, ad un aumento del rischio cardiovascolare (molte evidenze indicano chiaramente un ruolo dell’infiammazione nella progressione del danno vascolare), dall’altro, può predisporre allo sviluppo di altre malattie su base immuno-infiammatoria. Di grande attualità risulta il dibattito sulla maggior severità dell’infezione SARS-Cov2 nei soggetti FH, in particolare per le complicanze cardiovascolari che possono insorgere dopo Covid-19.

Sulla base di queste premesse, il gruppo sta lavorando per proporre approcci terapeutici innovativi che si basano sulla possibilità di modulare la risposta immuno-infiammatoria. Tra questi, l’uso di una terapia cellulare a base di linfociti T regolatori (Treg) risulta molto promettente. Le Treg sono cellule immunitarie coinvolte nel controllo della risposta infiammatoria; potrebbero, infatti, essere definite come i pompieri deputati a “spegnere” l’incendio causato della formazione della placca aterosclerotica. Grazie al lavoro in laboratorio, sono in corso studi per identificare come la somministrazione di queste cellule regolatrici possa controllare la risposta infiammatoria e di conseguenza rallentare l’evoluzione della malattia, con l’ambizioso obiettivo di traslare questi innovativi approcci terapeutici ai pazienti con FH severo e ridurre così il rischio di complicanze cliniche della malattia.