Sebbene il colesterolo e la risposta immunitaria possano sembrare elementi indipendenti, il primo coinvolto nelle malattie cardiovascolari e la seconda nelle malattie infettive o autoimmunitarie, la ricerca scientifica in questi campi ci fornisce invece evidenza di una loro stretta relazione. Se da un lato l’eccesso di colesterolo promuove la formazione della placca aterosclerotica e genera una risposta infiammatoria ed immunitaria, dall’altro pazienti affetti da malattie autoimmunitarie presentano un aumentato rischio cardiovascolare.

Queste evidenze hanno condotto a studi clinici volti a testare l’ipotesi infiammatoria dell’aterosclerosi; nello specifico, i risultati dello studio internazionale CANTOS pubblicati lo scorso anno hanno dimostrato che bloccare un mediatore infiammatorio, l’interleuchina 1β, molecola prodotta come ultimo step dell’attivazione di un complesso citoplasmatico chiamato inflammasoma, riduce significativamente gli eventi cardiovascolari quando aggiunta alla normale terapia ipolipemizzante. Tuttavia, il beneficio cardiovascolare va pagato al prezzo di un aumento delle infezioni, a suggerire che il blocco di una via centrale del processo infiammatorio possa determinare importanti compromissioni dell’attività immunitaria. È quindi fondamentale individuare dei target “più sicuri” che consentano di smorzare l’eccessiva risposta immuno-infiammatoria mantenendo intatta la capacità del sistema di reagire quando necessario, per esempio in caso di un’infezione. Il nostro gruppo di ricerca presso il Laboratorio di Lipoproteine, Immunità ed Aterosclerosi diretto dal professor Alberico Luigi Catapano ha individuato, grazie ad un progetto finanziato da Fondazione Cariplo, una proteina, l’apolipoproteina E, come mediatore chiave dell’attivazione di alcune cellule immunitarie, le cellule dendritiche. Queste cellule svolgono il delicato compito di fagocitare molecole riconosciute come not-self, estranee all’organismo, processarle, ridurle in brevi sequenze di amminoacidi, e presentarle ai linfociti T, tramite il legame di queste sequenze ad un particolare recettore chiamato complesso maggiore di istocompatibilità II (MHCII), presente sulla membrana superficiale delle cellule dendritiche. Questo complesso è il responsabile dell’attivazione dei linfociti T che scatenano una risposta immunitaria verso quella particolare molecola not-self. I nostri studi hanno rivelato come l’apolipoproteina E, normalmente conosciuta per regolare i livelli di colesterolo LDL, venga prodotta anche dalle cellule dendritiche e sia coinvolta nella regolazione della quantità di colesterolo presente nella cellula. Normalmente infatti, il colesterolo si concentra nella membrana cellulare; nelle cellule dendritiche la quantità di colesterolo di membrana influenza la distribuzione e il numero degli MHCII. In assenza di apolipoproteina E le cellule dendritiche perdono parzialmente la capacità di regolare la quantità di colesterolo presente in membrana provocandone il suo accumulo; questo evento comporta una maggior localizzazione e concentrazione dei recettori MHCII nella membrana delle cellule dendritiche, che si associa ad una maggiore attivazione dei linfociti T. Queste osservazioni sono state confermate anche nell’uomo, grazie all’identificazione di portatori di varianti geniche per l’apolipoproteina E tra i partecipanti dello studio PLIC (uno studio sulla progressione delle lesioni intimali carotidee di un campione della popolazione dell’area nord di Milano) in corso presso il centro SISA (Società Italiana Studio Aterosclerosi) dell’ospedale Bassini. In particolare, i portatori della variante E4, che è noto essere associata ad un maggior rischio cardiovascolare, presentano un’aumentata attivazione dei linfociti T, che i nostri studi dimostrano risultare mediata anche da una maggior reattività delle cellule dendritiche. Questi risultati suggeriscono che promuovere farmacologicamente l’attività dell’apolipoproteina E possa contribuire a ridurre il rischio cardiovascolare, sempre in associazione alla terapia ipolipemizzante, attraverso il controllo dell’attivazione della risposta immunitaria.

I risultati di questa ricerca sono stati ottenuti con la collaborazione del gruppo della Professoressa Federica Marelli-Berg presso il William Harvey Research Institute dell’università Queen Mary di Londra e recentemente pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communication con il titolo “Myeloid apolipoprotein E controls dendritic cell antigen presentation and T cell activation”.