Le lipoproteine ad alta densità (HDL), anche conosciute come ‘colesterolo buono’ e note soprattutto per il loro effetto protettivo sul sistema cardiovascolare, stanno emergendo negli ultimi anni come attori rilevanti anche nel contesto oncologico. Diversi studi hanno infatti evidenziato che le HDL non sono semplici “spazzine” del colesterolo in eccesso, ma possono modulare processi chiave alla base dello sviluppo e della progressione tumorale.

Innanzitutto, è utile ricordare che le HDL hanno la capacità di prelevare colesterolo dai tessuti periferici e trasportarlo al fegato per l’eliminazione. Nel microambiente tumorale, le cellule neoplastiche spesso devono acquisire grandi quantità di lipidi (in primis colesterolo) per sostenere la rapida proliferazione e la formazione di nuove membrane cellulari. Diversi lavori su modelli sperimentali hanno dimostrato che un aumento artificiale dei livelli di HDL in circolo può ridurre la disponibilità di colesterolo alle cellule tumorali, rallentandone la crescita.

Un secondo aspetto riguarda l’azione antinfiammatoria e immunomodulante delle HDL. È noto da tempo che le HDL veicolano proteine e altre componenti in grado di ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie (per esempio TNF-α e IL-6) da parte dei macrofagi. In un contesto tumorale, dove l’infiammazione cronica “alimentata” dalle cellule immunitarie favorisce la sopravvivenza delle cellule neoplastiche e l’angiogenesi, un’azione HDL-mediata può attenuare questa fase di supporto al tumore.

Alcuni studi hanno infatti rilevato che pazienti oncologici con livelli più elevati di HDL mostrano una quantità inferiore di cellule mieloidi soppressorie (MDSC), popolazione di cellule immunitarie in grado di spegnere l’attività dei linfociti T e favorire la persistenza delle cellule tumorali.

Un terzo filone di ricerca si concentra sulla “flessibilità” della membrana cellulare regolata dal colesterolo. Le cellule tumorali, per migrare e invadere tessuti circostanti, devono riorganizzare la propria membrana plasmatica in “raft” lipidici che favoriscono l’attivazione di recettori della crescita e di percorsi di segnale pro-migratorio. Le HDL, sottraendo colesterolo, compromettono la formazione di questi microdomini, riducendo l’invasività e la capacità metastatica in modelli in vitro.

Ovviamente, l’idea di “usare” le HDL come farmaco non è semplice. Ad oggi, studi clinici in fase I e II stanno valutando formulazioni di HDL ricostituite (così dette rHDL), spesso caricate con farmaci chemioterapici. Queste particelle, oltre a fungere da vettore del farmaco, sembrano mostrare una selettività parziale verso le cellule neoplastiche, in parte legata all’espressione di recettori specifici per le HDL che sembrano essere maggiormente espressi nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani.

In conclusione, sebbene le HDL siano state “scoperte” decenni fa per il loro ruolo cardiovascolare, il loro coinvolgimento nel contesto tumorale è un campo di ricerca relativamente giovane ma in rapida espansione. Sono necessari studi preclinici e clinici più ampi, ma la prospettiva è affascinante: dalle arterie al microambiente tumorale, le HDL potrebbero diventare un ponte tra malattie metaboliche e tumori, aprendo nuove strade per strategie terapeutiche mirate e più sicure.
Partendo da questi presupposti, nel mio progetto di dottorato sto studiando il ruolo antitumorale delle HDL nel contesto del cancro alla prostata, focalizzandomi non solo sull’effetto a livello della cellula tumorale, ma anche sul microambiente tumorale.