La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva dell’età adulta caratterizzata dalla perdita di motoneuroni: le cellule del cervello e del midollo spinale responsabili della contrazione della muscolatura volontaria. Questo comporta il fatto che i pazienti SLA mantengono intatte le capacità cognitive e sensoriali, mentre perdono gradualmente le funzioni motorie, arrivando alla completa incapacità di muoversi, parlare, deglutire e respirare.

Si conoscono due forme della malattia, quella sporadica più diffusa (90-95% dei casi), non legata a trasmissibilità familiare e quella familiare (10-5% dei casi), associata a mutazioni di specifici geni. Dopo la diagnosi, l’aspettativa di vita è mediamente 3-5 anni, proprio perché non esistono attualmente terapie farmacologiche in grado di fermare o rallentare significativamente la progressione della malattia.

Nel corso degli anni, tuttavia, la costruzione di centri clinici specializzati, il supporto di ausili tecnologici e la maggiore consapevolezza dei bisogni dei pazienti hanno permesso di migliorare la qualità di vita dei malati, ma la grande sfida della ricerca rimane quella di arrivare ad una terapia efficace e risolutiva. Comprendere i complessi meccanismi molecolari responsabili dello sviluppo della malattia rappresenta pertanto il punto di partenza per identificare nuovi approcci alla patologia.

Ad oggi, diverse sono le ipotesi che potrebbero essere alla base degli eventi che conducono a neurodegenerazione. Il danno eccito-tossico legato al glutammato, lo stress ossidativo, accumuli anomali di proteine alterate nella loro struttura come SOD1, TDP-43, FUS (link) e disfunzioni dei mitocondri sono alcuni dei meccanismi fisiopatologici su cui i ricercatori stanno concentrando i propri sforzi.

Più recentemente è stato proposto un meccanismo definito “non cell autonomous”, in cui le cellule gliali sarebbero implicate nella morte dei motoneuroni. In particolare, è stato dimostrato che la degenerazione dei motoneuroni nella SLA è strettamente associata a disfunzione e morte degli oligodendrociti (link). Il danno a carico degli oligodendrociti porta a demielinizzazione e interrompe l’apporto di sostanze nutritive essenziali per la sopravvivenza di questi neuroni.

Ecco allora che anche in questa malattia, così come nella sclerosi multipla e nell’ischemia cerebrale (link), emerge il ruolo chiave dei precursori degli oligodendrociti (OPC). Studi condotti in un modello sperimentale di SLA hanno dimostrato che vi è un’aumentata proliferazione di OPC nel tentativo di generare nuovi oligodendrociti in grado di ripristinare la mielina ma questi precursori non riescono a maturare correttamente e rimielinizzano i motoneuroni soltanto in parte (Kang SH 2013). Preservare il supporto trofico degli oligodendrociti e aumentare le capacità rimielinizzanti dei loro precursori potrebbe quindi rappresentare un approccio innovativo per il trattamento della SLA.

Grazie al supporto della Fondazione Arisla, il mio gruppo di ricerca valuterà se il recettore GPR17, importante regolatore del processo di maturazione di questi progenitori (link), possa rappresentare un bersaglio farmacologico utile anche nella SLA. In particolare, il nostro progetto si propone di analizzare le alterazioni di OPC, che esprimono GPR17, a diversi stadi della malattia in un modello sperimentale di SLA e di valutare se e come queste alterazioni possano essere ripristinate da composti attivi su GPR17. Questi esperimenti forniranno informazioni sul ruolo di GPR17 nella SLA e sulla possibilità di ritardare la degenerazione dei neuroni con approcci farmacologici che vanno ad agire su questo recettore.

Kang et al., Nat Neurosci 2013, May; 16(5) 571-9