Vengono definite rare, e spesso anche “orfane”, quelle malattie che coinvolgono un numero ridotto di pazienti affetti e per le quali mancano cure adatte. Sono troppo pochi i malati coinvolti, nonostante nel complesso il numero di chi soffre di una malattia rara sia imponente, e generalmente c’è uno scarso interesse nel cercare farmaci che possano curare queste condizioni. Un farmaco orfano, infatti, è un prodotto che potenzialmente è utile a curare una malattia rara ma che non ha un mercato sufficiente a ripagare le spese del suo sviluppo e quindi anche della sua diffusione.

Nel laboratorio in cui sto svolgendo il mio dottorato di ricerca è stata recentemente identificata una nuova patologia rara, appartenente al gruppo delle miopatie distali vacuolari. Questa malattia genetuca autosomica dominante è una miopatia distale con esordio tardivo, caratterizzata da progressiva debolezza muscolare e, nel tempo, atrofia. La malatta è definita rara in quanto sono stati riportati solo alcuni casi a livello mondiale, tra cui 22 individui appartenenti allo stesso nucleo famigliare. La mutazione causariva della patologia è un’espansione di 99 nucleotidi a livello dell’esone 5 del gene PLIN4. Il gene codifica per una proteina chiamata perilipina 4, molto espressa a livello muscolare, che appartiene ad una famiglia di proteine coinvolte nella regolazione del metabolismo lipidico. La mutazione interessa la regione di DNA codificante per un grande dominio amfipatico, fondamentale per permettere alla proteina di localizzare a livello delle gocciole lipidiche e quindi svolgere la sua funzione fisiologica. La proteina mutata, a causa delle sue grandi dimensioni dovute all’espansione patogenetica, non riesce a ripiegarsi corrttamente e precipita all’interno delle fibre muscolari fino a formare dei grandi aggregati proteici. Un sottotipo specifico di autofagia, chiamato aggrefagia e deputato alla rimozione di proteine aggregate, si attiva cercando di eliminare gli accumuli di perilipina 4. Il tentativo di rimozione però nel tempo diventa inefficace a causa della grande produzione di proteina mutata e gli aggregati continuano ad accumularsi andando ad alterare la struttura delle fibre ed impedendo la corretta contrazione muscolare.

Il mio progetto di dottorato si basa sull’identificazione e sullo studio dei meccanismi patogenetici caratterizzanti della malattia. L’obiettivo è quello di costruire dei modelli in vitro che ci permettano di approfondire il coinvolgimento dell’aggrefagia nella patogenesi di questa miopatia vacuolare e di identificare ulteriori pathways mutati. Un altro aspetto che verrà preso in considerazione riguarda lo studio della proteina perilipina 4 e della sua funzione a livello muscolare che, fino ad ora, non risulta ancora del tutto chiara. Una volta identificati i meccanismi che sottendono alla malattia, i modelli in vitro ci permetteranno anche di testare possibili composti che possano ripristinare la clinica del paziente o, almeno, ritardare ulteriormente l’esordio della patologia. La ricerca nell’ambito delle malattie rare è un campo difficile e spesso non conveniente dal punto di vista economico. Ciononostante, investire tempo e risorse per studiare queste rare condizioni può rappresentare un importante passo verso un mondo scientifico più inclusivo e che non si dimentichi di nessuno, neanche dei più “rari”.