Eccomi di nuovo a raccontarvi quello che mi affascina del nuovo “pezzettino” di mondo, il vasto mondo della ricerca scientifica, che sto scoprendo in questo ultimo periodo. Ho deciso infatti di svolgere un periodo del mio dottorato all’estero, e più precisamente al Cardiovascular Epidemiological Unit (CEU) nel dipartimento di Public Health and Primary Care (PHPC) dell’University of Cambridge, sotto la supervisione di Brian Ference.

Il progetto che mi è stato affidato verte sull’ipotesi infiammatoria della malattia aterosclerotica cardiovascolare, le cui manifestazioni rappresentano una delle principali cause di morte nei paesi industrializzati, se non la prima.

Il ruolo dell’infiammazione nello sviluppo e progressione del processo aterosclerotico è ormai del tutto assodato, specialmente dopo i risultati recentemente ottenuti dallo studio CANTOS, nel quale si dimostra che canakinumab, farmaco che blocca selettivamente un mediatore infiammatorio (Interleuchina 1beta, IL-1β) senza alcun effetto sui lipidi, è in grado di ridurre, seppure in modo lieve, il rischio cardiovascolare in soggetti a rischio. Tra le vie di produzione di questo ed altri mediatori infiammatori vi è l’attivazione di un complesso enzimatico citoplasmatico, chiamato inflammasoma NLRP3. 

Ci siamo quindi proposti di determinare il ruolo e l’impatto di tale inflammasoma e dei componenti del suo pathwayinfiammatorio sul rischio di incorrere in eventi cardiovascolari. 

Per fare ciò, applicheremo l’approccio analitico della randomizzazione mendeliana sulle varianti genetiche del gene NLRP3. Come vi ha già spiegato la mia collega Elena Olmastroni in un post precedente, la randomizzazione mendeliana rappresenta un nuovo disegno di studio epidemiologico (il cosiddetto “naturale” studio randomizzato controllato) che incorpora l’informazione genetica nei metodi epidemiologici tradizionali, permettendo di testare e/o stimare un effetto causale da dati osservazionali.

Questa tipologia di studio si basa sull’utilizzo di note varianti genetiche (nel mio caso, i polimorfismi del gene NLRP3) associate ad un’esposizione di interesse (i livelli plasmatici dei mediatori infiammatori rilasciati dopo attivazione dell’inflammasoma NLRP3) come proxyper livelli più alti o più bassi di esposizione. Un’associazione osservata tra la variante genetica e un outcome(rischio di malattia cardiovascolare, sempre nel mio caso), sostiene l’ipotesi che l’esposizione in questione sia correlata in maniera causale all’outcomestesso. Perché questa relazione causa-effetto sia valida, è importante che il genotipo sia associato allo stato di malattia indirettamente, cioè solo tramite il suo effetto sull’esposizione di interesse. 

In altre parole, l’associazione tra variante genetica e malattia può mimare l’associazione tra una data esposizione e il rischio di malattia stessa. E tutto ciò avviene in assenza di confondimento: l’effetto dei geni, infatti, è indipendente da fattori ambientali o legati allo stile di vita, i quali sono invece elementi tipici di “distorsione” dell’analisi negli studi epidemiologici osservazionali.

I risultati di questo studio potrebbero rispondere a domande tuttora irrisolte relative al meccanismo biologico che sta alla base del beneficio clinico derivante dalla riduzione della componente infiammatoria dell’aterosclerosi. Inoltre, tali risultati potranno guidare il disegno di importanti trial di outcomecardiovascolari per valutare agenti antinfiammatori, già presenti sul mercato o attualmente in via di sviluppo, come un nuovo approccio terapeutico di cura e prevenzione cardiovascolare.