Il numero di malattie rare ad oggi conosciute oscilla fra le 7.000 e le 8.000. Fra queste è annoverata la sindrome di Angelman, malattia genetica del neurosviluppo per cui si stima una prevalenza tra 1 su 10.000 e 1 su 20.000 bambini nati. Nonostante sia stata scoperta per la prima volta nel 1965 dal pediatra inglese Harry Angelman, solo negli anni ‘80 questa malattia verrà riconosciuta globalmente dalla comunità medica. 

La storia della sindrome di Angelman è legata anche a quella del dipinto “Fanciullo con disegno” di Giovan Francesco Caroto. In questo ritratto, Harry Angelman aveva identificato i dismorfismi tipici e gli aspetti somatici dei pazienti affetti da questa patologia, come il sorriso che li contraddistingue. Questi lo portarono a fornire la prima descrizione della malattia, sottolineando le crisi di riso e attacchi epilettici che si verificano nei pazienti.

Ma come si manifesta la sindrome di Angelman?

I bambini affetti dalla malattia appaiono normali alla nascita, ma intorno ai primi sei mesi di vita cominciano a manifestarsi i primi ritardi nello sviluppo. Grave ritardo mentale, assenza di linguaggio e difficoltà nel movimento e nell’equilibrio sono i tre sintomi principali e caratteristici della patologia, che possono però essere accompagnati da tutta una pletora di sintomi secondari come iperattività e scarsa soglia dell’attenzione, insonnia e crisi epilettiche che possono manifestarsi anche a partire dai 2-3 anni d’età.

Nonostante il nome “malattia genetica” possa far pensare ad una trasmissione ereditaria della patologia, è in realtà molto raro che ciò accada. Infatti, nella maggior parte dei casi la sindrome di Angelman si manifesta in maniera sporadica. Ciò che causa la malattia sono difetti nella copia materna del gene UBE3A, sul cromosoma 15, nelle cellule riproduttive. La perdita della proteina prodotta a partire da questo gene, necessaria sia per la degradazione delle proteine che per l’espressione genica, è condizione sufficiente a causare la patologia.

Per comprendere le cause genetiche della sindrome di Angelman bisogna ricordare che ognuno di noi possiede 46 coppie di cromosomi; di ogni coppia di cromosomi, uno proviene dalla madre e uno dal padre. La sindrome di Angelman è causata dall’assenza di una porzione del cromosoma 15. La malattia si osserva solo nelle persone in cui la mancanza riguarda il cromosoma 15 di origine materna. A causa di un complesso meccanismo biologico chiamato imprinting, i geni contenuti in questa porzione del cromosoma 15 sono funzionanti solo nel cromosoma materno, e sono “spenti” in quello paterno. Quindi, quando la copia materna viene a mancare si manifesta la sindrome di Angelman. Questo processo di imprinting avviene a livello del sistema nervoso centrale, in particolare nei neuroni. In quest’ultimi la conseguenza dell’assenza del gene UBE3A si manifesta in difetti nella morfologia e nel funzionamento delle spine dendritiche.

Le spine dendritiche sono piccole estensioni, simili appunto a delle spine, che, nei neuroni, ricoprono i dendriti, prolungamenti atti alla ricezione di segnali provenienti da altri neuroni. Nella sindrome di Angelman le spine dendritiche non solo assumono una forma alterata, immatura, più allungata del normale, ma sono anche ridotte di numero. Questa caratteristica di spine immature o in un numero ridotto è una caratteristica tipica delle malattie dello spettro autistico. Ciò non permette la normale formazione dei circuiti neuronali e, di conseguenza, la corretta trasmissione di informazioni fra i neuroni, causando i sintomi caratteristici della patologia descritti in precedenza.

Purtroppo, attualmente non esistono cure per la sindrome di Angelman, e le principali terapie per i pazienti consistono:
– nell’utilizzo di farmaci specifici nel trattamento di sintomi come l’epilessia o l’insonnia
– nella riabilitazione psicomotoria;
ma la ricerca per lo sviluppo di terapie più specifiche è attualmente in corso.

È importate riuscire a decodificare i meccanismi cellulari ed intracellulari che inducono l’errato sviluppo delle terminazioni nervose in assenza del gene UBE3A, per poter pensare di progettare delle terapie in grado di contrastare questi meccanismi patologici. Per questo una delle linee di ricerca del nostro laboratorio si basa proprio sullo studio della sindrome di Angelman e cerca di individuare come l’assenza del gene UBE3A induca le malformazioni ed il mal funzionamento delle spine dendritiche.

Recentemente, abbiamo dimostrato come l’attivazione della chinasi JNK, enzima in grado di trasferire gruppi fosfato alle proteine, sia legata alla morte neuronale ed alla disfunzionalità delle spine dendritiche. I risultati dei nostri studi condotti su un modello sperimentale di sindrome di Angelman hanno indicato come la chinasi JNK si attivi in maniera anomala in questa patologia, causando le alterazioni delle sinapsi precedentemente descritte. Inoltre, abbiamo osservato come trattando gli animali con un inibitore specifico di questa proteina, JNK, si riesca invece ad ottenere un recupero dell’architettura e della funzionalità delle spine dendritiche, il tutto correlato ad un miglioramento dei deficit cognitivi e locomotori che si possono osservare in questo modello Angelman.

Questi risultati indicano quindi che l’inibizione di JNK potrebbe essere, in futuro, una valida opportunità farmacologica per il trattamento di questa rara patologia che, come accennato precedentemente, è priva di trattamenti efficaci.

Graziella Agrò & Tiziana Borsello