Il 24 settembre è il FH Awareness Day, una giornata istituita nel 2012 per aumentare in tutto il mondo la consapevolezza di una malattia cardiovascolare su base genetica, l’ipercolesterolemia familiare (FH).

L’FH è una delle condizioni genetiche più comuni che causano colesterolo alto, indipendentemente da quello assunto con la dieta e colpisce più di 30 milioni di persone in tutto il mondo. In Italia la prevalenza è di circa 1 caso ogni 250/300 persone nella forma meno grave (presenza di una mutazione in eterozigosi) e di 1 ogni 1000000 persone nella forma più severa (mutazione in omozigosi). Tuttavia, solo il 30% viene correttamente diagnosticato.

Se immaginassimo il nostro DNA come un libro e i geni le parole che lo costituiscono, la mutazione genica non rappresenterebbe altro che un errore di battitura in grado di alterare il significato di una parola. Errori presenti nei nostri geni possono portare alla produzione di proteine poco o del tutto non funzionati, che quindi vanno ad influenzare, spesso negativamente, i processi in cui sono coinvolte.

Nel caso di FH sono state riconosciute diverse mutazioni responsabili della malattia, ma le più frequenti rimangono quelle a carico del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL), particelle che circolano nel sangue e trasportano il colesterolo definito “cattivo”, perché associato allo sviluppo di malattie cardiovascolari. Altre forme di FH sono causate da mutazioni in geni coinvolti nella funzionalità del recettore delle LDL, come l’Apolipoproteina B e il PCSK9. In tutti questi casi, l’alterazione della capacità del recettore di legare le particelle LDL e di portarle all’interno delle cellule del fegato per la loro degradazione comporta un aumento di colesterolo LDL nel sangue e di conseguenza una maggior probabilità di depositarsi nelle arterie causando la formazione di placche aterosclerotiche. Quando la mutazione colpisce una delle due copie del gene, si parla di FH eterozigote, mentre quando entrambe sono mutate si parla di FH omozigote; tutte le forme di FH sono caratterizzate da elevati livelli di colesterolo “cattivo”, che sono compresi tra 220 e 500 mg/dL in quelle meno gravi, ma possono raggiungere i 500 fino ai 1000 mg/dL nelle forme più gravi. L’esposizione a elevati livelli di colesterolo dalla nascita aumenta notevolmente il rischio di sviluppare eventi cardiovascolari che nei soggetti FH possono presentarsi anche entro i 30 anni, in proporzione diretta ai valori di LDL circolanti nel sangue. 

È quindi essenziale individuare precocemente i soggetti FH, sia per abbassare il prima possibile i livelli di colesterolo, che per assegnare la corretta cura; infatti, le attuali terapie (dette ipocolesterolemizzanti) sono parzialmente efficaci nelle forme genetiche di ipercolesterolemia in quanto si basano sull’aumento dell’attività del recettore delle LDL, che in questi soggetti risulta, nella maggior parte dei casi, poco funzionante.

Cosa può fare la ricerca per i soggetti affetti da FH?

• Diffondere la conoscenza della malattia, le sue cause e conseguenze e le attuali terapie disponibili. Una maggior consapevolezza della malattia contribuirebbe a sensibilizzare anche i più giovani a screening precoci dei propri livelli di colesterolo, migliorando la gestione terapeutica delle forme genetiche e riducendo il rischio di futuri eventi cardiovascolari.

• Approfondire i meccanismi responsabili sia dell’aumento dei livelli di colesterolo che di altre manifestazioni patologiche che concorrono all’esacerbazione dell’evento cardiovascolare per individuare nuovi target farmacologici con l’obiettivo di migliorare la qualità della vita dei soggetti con FH.

I gruppi di Alberico Luigi Catapano e Giuseppe Danilo Norata presso il centro Multimedica di Sesto San Giovanni e il Dipartimento di scienze Farmacologiche e Biomolecolari (DisFeB) dell’Università degli studi di Milano da anni sono attivamente coinvolti nella ricerca su FH sia da un punto di vista clinico che sperimentale.

Il centro Multimedica appartiene alla rete dello studio LIPIGEN, uno studio osservazionale, multicentrico in parte retrospettivo e in parte prospettico avviato dalla Fondazione della Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi per promuovere la diagnosi e la gestione delle dislipidemie genetiche.

Ad oggi, il registro LIPIGEN-FH include più di 9900 individui con una diagnosi clinica e/o genetica di FH, che sono seguiti da più di 50 centri clinici specializzati nel trattamento delle dislipidemie su tutto il territorio italiano. La maggior parte di questi soggetti è stata anche sottoposta a test genetico, fondamentale sia per l’identificazione di varianti causative a conferma della diagnosi clinica sia per la promozione dello screening a cascata tra familiari del soggetto affetto per verificare altri casi di FH nel contesto familiare. 

Inoltre, la grande quantità di dati raccolti negli anni sta permettendo la creazione di gruppi di lavori che siano focalizzati su specifiche sottopopolazioni di soggetti con FH come, ad esempio, i soggetti affetti dalla più grave forma di FH omozigote oppure i soggetti pediatrici, che richiedono un approccio dedicato differente da quello della coorte adulta.

Nel laboratorio di Lipoproteine, Immunità ed Aterosclerosi del DisFeB l’attenzione è posta invece sul ruolo del sistema immunitario nello sviluppo delle complicanze cardiovascolari dell’FH. Infatti, il nostro gruppo ha scoperto che il recettore delle LDL è presente anche sulle cellule immunitarie e sue mutazioni geniche possono comportare un’alterazione della risposta immunitaria. I risultati ottenuti da queste ricerche, supportate dalle Fondazioni Telethon e Cariplo, contribuiscono ad approfondire la conoscenza della malattia FH e suggerire nuovi approcci terapeutici. Infatti, la modulazione farmacologica della risposta immunitaria per prevenire gli eventi cardiovascolari è un argomento di grande interesse e discussione nel nostro ambito di ricerca. Proprio per questo, stiamo testando approcci terapeutici in grado di migliorare la risposta immunitaria e di conseguenza lo sviluppo delle complicanze cardiovascolari associate, con l’obiettivo di fornire l’accesso a cure sempre più specifiche per la cura dell’FH. 

Per approfondimenti:

•  LIPIGEN: http://lipigen.sisa.it/index.php
• associazioni pazienti FH: https://fheurope.org; gip-fh.it
• FH awarness day: https://www.eas-society.org/page/fh_week_2022 https://familyheart.org/fh-awareness-day

Gli autori:

Fabrizia Bonacina è Ricercatore a tempo determinato (RTD-B) presso il Dipartimento di scienze Farmacologiche e Biomolecolari (DisFeB) dell’Università degli studi di Milano. Da anni lavora presso il Laboratorio di Lipoproteine, Immunità ed Aterosclerosi dove si occupa di studiare il ruolo della risposta immunitaria nelle malattie cardiovascolari, compresa quella associata ad FH.

Marta Gazzotti dopo un dottorato in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche presso l’Università degli Studi di Milano, sta proseguendo le attività di study coordinator di studi clinici, tra cui lo studio LIPIGEN in ambito cardiovascolare, promossi da Fondazione SISA.